摘要：研究人員近日揭示了侵襲性乳腺癌細(xì)胞逃避免疫防御的新機(jī)制。
中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院的研究人員近日在《Science Bulletin》上發(fā)表新成果，揭示了侵襲性乳腺癌細(xì)胞逃避免疫防御的新機(jī)制。這項研究同時揭示了乳腺癌的潛在弱點(diǎn)，可能使這類腫瘤對現(xiàn)有的免疫療法高度敏感。
許多癌細(xì)胞存在高水平的DNA損傷，部分DNA片段會泄漏到細(xì)胞質(zhì)中。這會觸發(fā)一種名為cGAS-STING通路的警報系統(tǒng)，誘導(dǎo)免疫反應(yīng)攻擊腫瘤。
然而，研究人員發(fā)現(xiàn)，一些腫瘤會利用一種名為FAM83H-AS1的分子進(jìn)行反擊。這種分子如同開關(guān)，劫持人體的警報系統(tǒng)，將免疫反應(yīng)從強(qiáng)效的抗腫瘤攻擊轉(zhuǎn)變?yōu)槁缘拇倌[瘤炎癥狀態(tài)。這種轉(zhuǎn)變有助于癌癥建立免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境，使其得以生長。
然而，這種策略反而暴露了一個核心弱點(diǎn)。炎癥過程也會導(dǎo)致腫瘤產(chǎn)生高水平的PD-L1蛋白，這是癌癥免疫治療的關(guān)鍵藥物靶點(diǎn)。因此，腫瘤對意在阻斷PD-L1的免疫療法極為敏感。研究表明，過表達(dá)FAM83H-AS1的患者可能是這些現(xiàn)有療法的理想候選者。
圖1 FAM83H-AS1/HMGB1介導(dǎo)的cGAS-STING激活引發(fā)乳腺癌中NF-κB依賴性免疫逃逸
FAM83H-AS1是一種長鏈非編碼RNA（lncRNA），位于8號染色體長臂2區(qū)4帶（8q24）。該區(qū)域常與癌癥風(fēng)險相關(guān)，但被視為“基因沙漠”，因為該區(qū)域中的蛋白質(zhì)編碼基因極少。
盡管MYC癌基因位于該區(qū)域附近，但某些腫瘤中的MYC表達(dá)并未發(fā)生改變，這不足以解釋其誘發(fā)多種腫瘤的高風(fēng)險。
通訊作者、中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院醫(yī)學(xué)研究中心副主任羅曼莉研究員表示：“該區(qū)域很可能蘊(yùn)藏著重要但未被發(fā)現(xiàn)的癌基因。”
盡管lncRNA在人類基因組中的數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過蛋白質(zhì)編碼基因，但人們對其功能往往知之甚少，這掩蓋了它們潛在的重要性。
FAM83H-AS1便是一個很好的例子。盡管有明確證據(jù)表明其過表達(dá)與多種癌癥的預(yù)后不良相關(guān)，但驅(qū)動其在腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮作用的分子機(jī)制仍然不明。
研究人員發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AM83H-AS1在腫瘤組織中頻繁擴(kuò)增且高度活躍。高水平的RNA分子與乳腺癌患者抗腫瘤免疫力下降和生存率降低有關(guān)。
在深入分析作用機(jī)制后，他們發(fā)現(xiàn)FAM83H-AS1劫持了一條名為cGAS-STING的關(guān)鍵警報通路。高水平的FAM83H-AS1不會觸發(fā)強(qiáng)效的抗腫瘤干擾素反應(yīng)，而是將該通路的信號傳導(dǎo)轉(zhuǎn)向NF-κB驅(qū)動的促腫瘤炎癥反應(yīng)。
這種轉(zhuǎn)變有效削弱了機(jī)體的天然防御能力，將免疫攻擊轉(zhuǎn)化為促進(jìn)癌癥發(fā)展的炎癥反應(yīng)。這些發(fā)現(xiàn)證實了FAM83H-AS1是8q24染色體區(qū)域內(nèi)的一個關(guān)鍵癌基因。
研究人員認(rèn)為，“基因沙漠”一詞僅指蛋白質(zhì)編碼基因，并不適用于lncRNA這樣的功能性非編碼元件?；蚪M中還有更多非編碼元件調(diào)控的“黑暗樹林”等待人們?nèi)ヌ剿鳌?/div>
考慮到FAM83H-AS1的過表達(dá)與多種癌癥的預(yù)后不良相關(guān)，研究人員認(rèn)為其免疫逃逸機(jī)制可能不僅限于乳腺癌。
這項研究也揭示了一種治療新思路——以FAM83H-AS1過表達(dá)或由此引發(fā)的NF-κB激活為特征的腫瘤可能對免疫檢查點(diǎn)阻斷療法特別敏感。
參考資料
[1] cGAS-STING activation mediated by FAM83H-AS1/HMGB1 elicits NF-κB-dependent immune evasion in breast cancer
摘要：研究人員近日揭示了侵襲性乳腺癌細(xì)胞逃避免疫防御的新機(jī)制。
中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院的研究人員近日在《Science Bulletin》上發(fā)表新成果，揭示了侵襲性乳腺癌細(xì)胞逃避免疫防御的新機(jī)制。這項研究同時揭示了乳腺癌的潛在弱點(diǎn)，可能使這類腫瘤對現(xiàn)有的免疫療法高度敏感。
許多癌細(xì)胞存在高水平的DNA損傷，部分DNA片段會泄漏到細(xì)胞質(zhì)中。這會觸發(fā)一種名為cGAS-STING通路的警報系統(tǒng)，誘導(dǎo)免疫反應(yīng)攻擊腫瘤。
然而，研究人員發(fā)現(xiàn)，一些腫瘤會利用一種名為FAM83H-AS1的分子進(jìn)行反擊。這種分子如同開關(guān)，劫持人體的警報系統(tǒng)，將免疫反應(yīng)從強(qiáng)效的抗腫瘤攻擊轉(zhuǎn)變?yōu)槁缘拇倌[瘤炎癥狀態(tài)。這種轉(zhuǎn)變有助于癌癥建立免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境，使其得以生長。
然而，這種策略反而暴露了一個核心弱點(diǎn)。炎癥過程也會導(dǎo)致腫瘤產(chǎn)生高水平的PD-L1蛋白，這是癌癥免疫治療的關(guān)鍵藥物靶點(diǎn)。因此，腫瘤對意在阻斷PD-L1的免疫療法極為敏感。研究表明，過表達(dá)FAM83H-AS1的患者可能是這些現(xiàn)有療法的理想候選者。
圖1 FAM83H-AS1/HMGB1介導(dǎo)的cGAS-STING激活引發(fā)乳腺癌中NF-κB依賴性免疫逃逸
FAM83H-AS1是一種長鏈非編碼RNA（lncRNA），位于8號染色體長臂2區(qū)4帶（8q24）。該區(qū)域常與癌癥風(fēng)險相關(guān)，但被視為“基因沙漠”，因為該區(qū)域中的蛋白質(zhì)編碼基因極少。
盡管MYC癌基因位于該區(qū)域附近，但某些腫瘤中的MYC表達(dá)并未發(fā)生改變，這不足以解釋其誘發(fā)多種腫瘤的高風(fēng)險。
通訊作者、中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院醫(yī)學(xué)研究中心副主任羅曼莉研究員表示：“該區(qū)域很可能蘊(yùn)藏著重要但未被發(fā)現(xiàn)的癌基因?！?/div>
盡管lncRNA在人類基因組中的數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過蛋白質(zhì)編碼基因，但人們對其功能往往知之甚少，這掩蓋了它們潛在的重要性。
FAM83H-AS1便是一個很好的例子。盡管有明確證據(jù)表明其過表達(dá)與多種癌癥的預(yù)后不良相關(guān)，但驅(qū)動其在腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮作用的分子機(jī)制仍然不明。
研究人員發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AM83H-AS1在腫瘤組織中頻繁擴(kuò)增且高度活躍。高水平的RNA分子與乳腺癌患者抗腫瘤免疫力下降和生存率降低有關(guān)。
在深入分析作用機(jī)制后，他們發(fā)現(xiàn)FAM83H-AS1劫持了一條名為cGAS-STING的關(guān)鍵警報通路。高水平的FAM83H-AS1不會觸發(fā)強(qiáng)效的抗腫瘤干擾素反應(yīng)，而是將該通路的信號傳導(dǎo)轉(zhuǎn)向NF-κB驅(qū)動的促腫瘤炎癥反應(yīng)。
這種轉(zhuǎn)變有效削弱了機(jī)體的天然防御能力，將免疫攻擊轉(zhuǎn)化為促進(jìn)癌癥發(fā)展的炎癥反應(yīng)。這些發(fā)現(xiàn)證實了FAM83H-AS1是8q24染色體區(qū)域內(nèi)的一個關(guān)鍵癌基因。
研究人員認(rèn)為，“基因沙漠”一詞僅指蛋白質(zhì)編碼基因，并不適用于lncRNA這樣的功能性非編碼元件?；蚪M中還有更多非編碼元件調(diào)控的“黑暗樹林”等待人們?nèi)ヌ剿鳌?/div>
考慮到FAM83H-AS1的過表達(dá)與多種癌癥的預(yù)后不良相關(guān)，研究人員認(rèn)為其免疫逃逸機(jī)制可能不僅限于乳腺癌。
這項研究也揭示了一種治療新思路——以FAM83H-AS1過表達(dá)或由此引發(fā)的NF-κB激活為特征的腫瘤可能對免疫檢查點(diǎn)阻斷療法特別敏感。
參考資料
[1] cGAS-STING activation mediated by FAM83H-AS1/HMGB1 elicits NF-κB-dependent immune evasion in breast cancer
