摘要：研究顯示，在開發(fā)抗體療法時，必須考慮個體遺傳變異。
單克隆抗體（mAb）徹底改變了腫瘤學、免疫學和傳染病領(lǐng)域的治療格局。它們能夠通過抗原特異性的靶向作用，中和可溶性分子、阻斷細胞間相互作用或清除細胞。
不過，最近的一項研究顯示，在開發(fā)抗體療法時，必須考慮個體遺傳變異。個體間靶標蛋白的差異可能影響結(jié)合活性，進而影響治療效果。這項成果于12月17日發(fā)表在《科學·轉(zhuǎn)化醫(yī)學》雜志上。
瑞士巴塞爾大學醫(yī)院和巴塞爾大學Rosalba Lepore領(lǐng)導的團隊在文中指出：“這些發(fā)現(xiàn)表明天然變異可能導致抗體療法出現(xiàn)原發(fā)性耐藥，對治療效果、患者管理及安全性產(chǎn)生重大影響，尤其是在抗體偶聯(lián)藥物（ADC）等強效治療手段中?！?/div>
圖1 靶向表位中的單個氨基酸變異可導致抗體療法產(chǎn)生耐藥性
圖2 藥物靶點中發(fā)生的單個氨基酸改變可導致抗體療法失效(由AI生成）
研究團隊利用基于三維結(jié)構(gòu)的計算模型，分析了87種治療相關(guān)的mAb序列，包括臨床中正在使用的抗體以及臨床開發(fā)中的候選抗體。
圖1 靶向表位中的單個氨基酸變異可導致抗體療法產(chǎn)生耐藥性
據(jù)介紹，這些抗體覆蓋的治療領(lǐng)域包括腫瘤學（40種）、免疫學（28種）、血液學（8種）、神經(jīng)學（7種）以及其他適應癥（4種），如傳染病疼痛管理、肌肉骨骼疾病和眼部疾病。
“這些抗體靶向62種不同抗原，包括PD-1及其配體（PD-L1）、B細胞抗原CD20、受體酪氨酸蛋白激酶HER-2等關(guān)鍵靶點，其中部分靶點被多種mAb靶向，” 作者解釋說。
研究人員利用治療性結(jié)構(gòu)抗體數(shù)據(jù)庫（Thera-SAbDab）等資源中的抗體與靶標蛋白序列及結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)，預測靶標表位編碼序列中的錯義突變對抗體-抗原相互作用的影響。隨后通過一系列細胞系、抗體結(jié)合及基因編輯實驗，驗證了部分預測結(jié)果。
在基因編輯研究中，研究人員追蹤了CD20、CD38、PD-1和HER-2蛋白中26個表位殘基的變異有何影響，這些蛋白分別是利妥昔單抗、達雷妥尤單抗和艾沙妥昔單抗、納武利尤單抗和帕博利珠單抗、曲妥珠單抗和帕妥珠單抗的治療靶點。
這些發(fā)現(xiàn)共同佐證了抗原表位中的錯義突變可誘導抗體及抗體偶聯(lián)藥物耐藥性的觀點。
圖2 藥物靶點中發(fā)生的單個氨基酸改變可導致抗體療法失效(由AI生成）
例如，在一種過表達HER-2的人乳腺癌細胞系中，若攜帶HER-2P594H變異，則在面對強效的抗體偶聯(lián)藥物時也會產(chǎn)生耐藥性。
“這些變異本身不會導致疾病，” Lepore談道?！按蠖鄶?shù)變異甚至不會影響相關(guān)蛋白的功能，卻能使治療失效?！?/div>
基于這些發(fā)現(xiàn)，研究團隊強調(diào)必須更廣泛地了解影響治療相關(guān)表位的遺傳變異，包括考慮個體和群體水平的變異頻率。
作者建議：“對已知的表位相關(guān)變異進行診斷檢測，可幫助那些攜帶變異的患者規(guī)避無效治療，并指導治療決策，尤其是在有多種抗體可選時?！?/div>
“關(guān)鍵的考慮因素在于需要結(jié)合全球及特定人群的數(shù)據(jù)集對這些結(jié)果進行解讀，因為有些變異雖在全球范圍內(nèi)罕見，但在特定人群中可能很流行，” 他們補充說。
參考資料
[1] Single–amino acid variants in target epitopes can confer resistance to antibody-based therapies
摘要：研究顯示，在開發(fā)抗體療法時，必須考慮個體遺傳變異。
單克隆抗體（mAb）徹底改變了腫瘤學、免疫學和傳染病領(lǐng)域的治療格局。它們能夠通過抗原特異性的靶向作用，中和可溶性分子、阻斷細胞間相互作用或清除細胞。
不過，最近的一項研究顯示，在開發(fā)抗體療法時，必須考慮個體遺傳變異。個體間靶標蛋白的差異可能影響結(jié)合活性，進而影響治療效果。這項成果于12月17日發(fā)表在《科學·轉(zhuǎn)化醫(yī)學》雜志上。
瑞士巴塞爾大學醫(yī)院和巴塞爾大學Rosalba Lepore領(lǐng)導的團隊在文中指出：“這些發(fā)現(xiàn)表明天然變異可能導致抗體療法出現(xiàn)原發(fā)性耐藥，對治療效果、患者管理及安全性產(chǎn)生重大影響，尤其是在抗體偶聯(lián)藥物（ADC）等強效治療手段中?！?/div>
圖1 靶向表位中的單個氨基酸變異可導致抗體療法產(chǎn)生耐藥性
圖2 藥物靶點中發(fā)生的單個氨基酸改變可導致抗體療法失效(由AI生成）
研究團隊利用基于三維結(jié)構(gòu)的計算模型，分析了87種治療相關(guān)的mAb序列，包括臨床中正在使用的抗體以及臨床開發(fā)中的候選抗體。
圖1 靶向表位中的單個氨基酸變異可導致抗體療法產(chǎn)生耐藥性
據(jù)介紹，這些抗體覆蓋的治療領(lǐng)域包括腫瘤學（40種）、免疫學（28種）、血液學（8種）、神經(jīng)學（7種）以及其他適應癥（4種），如傳染病疼痛管理、肌肉骨骼疾病和眼部疾病。
“這些抗體靶向62種不同抗原，包括PD-1及其配體（PD-L1）、B細胞抗原CD20、受體酪氨酸蛋白激酶HER-2等關(guān)鍵靶點，其中部分靶點被多種mAb靶向，” 作者解釋說。
研究人員利用治療性結(jié)構(gòu)抗體數(shù)據(jù)庫（Thera-SAbDab）等資源中的抗體與靶標蛋白序列及結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)，預測靶標表位編碼序列中的錯義突變對抗體-抗原相互作用的影響。隨后通過一系列細胞系、抗體結(jié)合及基因編輯實驗，驗證了部分預測結(jié)果。
在基因編輯研究中，研究人員追蹤了CD20、CD38、PD-1和HER-2蛋白中26個表位殘基的變異有何影響，這些蛋白分別是利妥昔單抗、達雷妥尤單抗和艾沙妥昔單抗、納武利尤單抗和帕博利珠單抗、曲妥珠單抗和帕妥珠單抗的治療靶點。
這些發(fā)現(xiàn)共同佐證了抗原表位中的錯義突變可誘導抗體及抗體偶聯(lián)藥物耐藥性的觀點。
圖2 藥物靶點中發(fā)生的單個氨基酸改變可導致抗體療法失效(由AI生成）
例如，在一種過表達HER-2的人乳腺癌細胞系中，若攜帶HER-2P594H變異，則在面對強效的抗體偶聯(lián)藥物時也會產(chǎn)生耐藥性。
“這些變異本身不會導致疾病，” Lepore談道?！按蠖鄶?shù)變異甚至不會影響相關(guān)蛋白的功能，卻能使治療失效?！?/div>
基于這些發(fā)現(xiàn)，研究團隊強調(diào)必須更廣泛地了解影響治療相關(guān)表位的遺傳變異，包括考慮個體和群體水平的變異頻率。
作者建議：“對已知的表位相關(guān)變異進行診斷檢測，可幫助那些攜帶變異的患者規(guī)避無效治療，并指導治療決策，尤其是在有多種抗體可選時?！?/div>
“關(guān)鍵的考慮因素在于需要結(jié)合全球及特定人群的數(shù)據(jù)集對這些結(jié)果進行解讀，因為有些變異雖在全球范圍內(nèi)罕見，但在特定人群中可能很流行，” 他們補充說。
參考資料
[1] Single–amino acid variants in target epitopes can confer resistance to antibody-based therapies
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