摘要：研究揭示了ATM激酶作為胰島素信號通路關鍵介質的新功能。
在罕見病研究領域，共濟失調毛細血管擴張癥(Ataxia-Telangiectasia, A-T)一直是一個令人困惑的謎題。這種由ATM基因功能缺失突變引起的常染色體隱性遺傳病，不僅表現(xiàn)為進行性小腦共濟失調和免疫缺陷，還伴隨著一系列令人費解的代謝異常——生長遲緩、肌肉萎縮、意外體重減輕，甚至在老年患者中出現(xiàn)血脂異常、葡萄糖不耐受、非酒精性脂肪肝和糖尿病等代謝合并癥。更令人驚訝的是，臨床研究發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗與A-T患者小腦和運動功能的惡化密切相關，這提示代謝紊亂可能是推動神經(jīng)退行性變的關鍵因素。
長期以來，ATM激酶主要被認為在DNA損傷應答中發(fā)揮核心作用，但越來越多的證據(jù)表明它也在代謝調控中扮演重要角色。胰島素作為調節(jié)營養(yǎng)物質吸收和代謝過程的關鍵激素，其信號通路與ATM之間存在著令人關注的交集。先前研究發(fā)現(xiàn)ATM是胰島素信號的下游介質，促進胰島素刺激的葡萄糖代謝，但許多關鍵問題仍未解決：胰島素激活ATM的精確機制是什么？ATM是否在協(xié)調胰島素敏感細胞中分解代謝和合成代謝狀態(tài)之間的動態(tài)轉換中發(fā)揮作用？為什么這些代謝紊亂主要導致A-T的共濟失調癥狀，而不是同樣與小腦損傷相關的認知和精神疾病？
圖1 α-酮戊二酸緩解共濟失調-毛細血管擴張癥小鼠模型的胰島素抵抗與代謝僵化
發(fā)表在《Nature Communications》的這項研究給出了令人振奮的答案。研究人員發(fā)現(xiàn)ATM缺失會導致全身性胰島素抵抗和代謝靈活性喪失，引發(fā)代償性的谷氨酰胺依賴性代謝重組。特別重要的是，他們發(fā)現(xiàn)胰島素敏感的小腦Purkinje細胞——尤其是那些表達Zebrin-II/ALDOC、在小腦蚓部后葉和絮結葉中解剖學豐富的細胞——對ATM缺失相關的代謝變化特別敏感。這種解剖學特異性易感性導致了A-T共濟失調和運動相關癥狀的發(fā)展。
研究團隊證明補充α-酮戊二酸(α-ketoglutarate, α-KG)——谷氨酰胺的α-酮酸骨架——能夠減輕谷氨酰胺依賴性，減弱Purkinje細胞變性。這些發(fā)現(xiàn)表明外周代謝缺陷可能導致A-T中持續(xù)的神經(jīng)退行性變化，強調了在患者中篩查、監(jiān)測和解決這些代謝紊亂的重要性。
研究人員運用了多種關鍵技術方法：使用Atm基因敲除(KO)小鼠模型進行體內(nèi)代謝表型分析；通過間接熱量測定評估呼吸商(respiratory quotient, RQ)和代謝靈活性；采用穩(wěn)定同位素標記的葡萄糖(13C6-U-glucose)和谷氨酰胺(13C5-U-glutamine)進行代謝流分析；利用磷酸化蛋白質組學分析胰島素刺激后的信號網(wǎng)絡；通過免疫組織化學和免疫印跡評估蛋白表達和定位；使用單細胞RNA測序數(shù)據(jù)挖掘分析人和小鼠小腦細胞類型特異性表達譜。人源樣本來自Coriell醫(yī)學研究所的A-T患者成纖維細胞庫和小腦組織數(shù)據(jù)庫。
ATM缺失導致系統(tǒng)性胰島素抵抗和代謝不靈活性
研究人員首先在相當于人類青春期(3月齡)和成年早期(6月齡)的Atm-KO小鼠中進行了全面代謝分析。雖然年輕小鼠的物理參數(shù)沒有明顯差異，但在6月齡Atm-KO中觀察到明顯的生長遲緩和體重減輕。通過Kraft測試評估葡萄糖耐受性(靜脈葡萄糖耐受測試, IGTT)和胰島素反應，發(fā)現(xiàn)3月齡小鼠雖然表現(xiàn)出接近正常的葡萄糖耐受性，但血漿胰島素譜升高表明存在前驅糖尿病胰島素抵抗。相比之下，大多數(shù)6月齡Atm-KO小鼠出現(xiàn)葡萄糖不耐受并伴有胰島素反應受損，提示向2型糖尿病進展。
間接熱量測定測試顯示，6月齡Atm-KO小鼠在光暗周期中都表現(xiàn)出持續(xù)、非波動的呼吸商(RQ)值(0.8-0.9之間，表明蛋白質分解代謝)，而其他實驗組在黑暗周期中表現(xiàn)出從蛋白質/脂質代謝向碳水化合物分解代謝(RQ=0.9-1)轉換的強大能力。這種因胰島素抵抗和糖尿病并發(fā)癥導致的代謝靈活性缺乏，耗盡了脂肪儲備和骨骼肌。
圖2 ATM缺陷引發(fā)高分解代謝表型
小腦Purkinje細胞對胰島素敏感且與外周胰島素抵抗功能相關
研究發(fā)現(xiàn)ATM在小腦皮層中的基因表達水平在出生前和出生后期間始終高于其他腦區(qū)域。胰島素受體(INSR)也表現(xiàn)出類似的表達模式。免疫組織化學分析顯示INSRβ和IRS1信號在Purkinje細胞(IP3R1+)中顯著存在，提示它們對來自外周循環(huán)的胰島素具有響應性。
在體內(nèi)環(huán)境下，記錄IGTT引入血糖激增后的胰島素反應時間動態(tài)。通常，血漿胰島素水平升高持續(xù)時間約為2小時，然后恢復到接近基線水平。在所有Atm-KO小鼠中，在IGTT啟動前和啟動后2小時檢測到腦脊液(CSF)中基礎和飽和胰島素濃度升高，這與其他前驅糖尿病模型中發(fā)現(xiàn)的現(xiàn)象相似。
功能上，運動和協(xié)調功能的行為評估與相應的HOMA-IR指數(shù)顯示出負相關。這促使研究人員檢查從6月齡小鼠IGTT后2小時采集的小腦組織。Atm-KO組顯示胰島素抵抗的跡象，其特征是INSRβ的酪氨酸自磷酸化減少，同時IRS1的絲氨酸磷酸化增加。
ATM缺陷導致小腦糖酵解不足和向谷氨酰胺依賴轉變
全局代謝譜分析顯示，與"蛋氨酸代謝"和"甘氨酸和絲氨酸代謝"相關的代謝物在ATM缺失的情況下持續(xù)升高，而常見下調的代謝物主要涉及中央糖酵解網(wǎng)絡(如Warburg效應、糖異生、糖酵解、果糖和甘露糖降解)，提示糖酵解活性降低。參與多種脂質生物合成途徑的代謝物也減少。
體外小腦培養(yǎng)的線粒體燃料依賴性分析顯示，從葡萄糖到谷氨酰胺作為主要呼吸燃料的顯著轉變。進一步同位素示蹤分析表明，即使在未刺激條件下，葡萄糖向甘油-3-磷酸(G3P, M+3)和α-酮戊二酸(α-KG)(M+2, M+4來自第二輪TCA)的通量在Atm-KO中已經(jīng)受損。經(jīng)過2小時的glargine暴露，Atm-WT組迅速將葡萄糖碳重新導向各種合成代謝命運，而glargine對Atm-KO組中的葡萄糖命運影響很小。
圖3 胰島素激活的ATM調控小腦中需氧糖酵解的關鍵調控因子
關于增強的谷氨酰胺依賴性，命運追蹤顯示Atm-KO表現(xiàn)出固有的GABA生物合成貢獻減少，而其在線粒體中的氧化命運增強。相反，在Atm-WT中，基線谷氨酰胺介導的GABA合成很高，但在glargine刺激后急劇減少。
Zebrin-II/ALDOC陽性的Purkinje細胞依賴糖酵解，更容易受到ATM缺失導致的代謝重編程影響
靶向脂質組學分析顯示，幾種脂肪酸、磷脂和鞘脂的豐度在Atm-KO中降低。免疫印跡分析進一步支持了這一觀點，揭示了Purkinje細胞標志物(calbindin)的信號減少，但不是顆粒神經(jīng)元(NeuN)的標志物。免疫組織學檢查證實了IP3R1+ Purkinje細胞數(shù)量、胞體直徑和攀緣纖維連接(VGlut2)的特定損失。
這些變化在小腦蚓部后葉(即小葉L6-L9)和絮結葉(即L10)中更為突出，這些區(qū)域與全身姿勢、運動和平衡有關。ALDOC水平在Atm-KO中更顯著降低，這種變化通過L7-L10小葉中ALDOC+ Purkinje細胞數(shù)量的類似減少模式得到進一步驗證。
核定位的PKM2共激活HIF1α——有氧糖酵解調節(jié)因子，重塑有利于葡萄糖向脂質生物生成的合成代謝命運的代謝景觀
研究人員在6月齡Atm-WT和Atm-KO小鼠中每天給予glargine劑量，持續(xù)四周，以模擬持續(xù)高胰島素血癥狀況。結果顯示，僅接受glargine或與TEPP-46聯(lián)合給藥的小鼠僅表現(xiàn)出輕微的葡萄糖處置受損跡象，但代償性高胰島素血癥和胰島素敏感性降低的跡象更加明顯。
在Atm-WT小鼠中，glargine單獨給藥觀察到的體重顯著增加在共同給予TEPP-46的情況下得到緩解，表明在代謝功能性PKM2四聚體存在的情況下，慢性胰島素的促合成代謝效應被廢除。相反，由于ATM缺乏可以直接無效胰島素的合成代謝效應，這個年齡的Atm-KO小鼠本來就有胰島素不敏感，甚至可能在開始這個治療方案之前就被認為是前驅糖尿病或糖尿病。
補充α-酮戊二酸——谷氨酰胺的α-酮酸，減輕ATM缺陷相關的內(nèi)源性谷氨酰胺浪費和胰島素抵抗
研究發(fā)現(xiàn)ATM缺陷條件下，糖酵解不足引發(fā)了對氨基酸（特別是谷氨酰胺）作為線粒體替代碳源的代償性依賴。雖然谷氨酰胺的主要來源是骨骼肌，但持續(xù)分解蛋白質以滿足身體對其作為燃料增加的需求可能導致瘦肌肉質量減少，進一步增加胰島素抵抗和其他代謝并發(fā)癥的風險和進展。
α-KG作為谷氨酰胺/谷氨酸衍生的α-酮酸，在細胞碳和氮代謝之間作為關鍵連接點發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)循環(huán)中的α-KG可以通過載體介導和被動擴散機制穿越血腦屏障。在靶細胞表面，結合形式的α-KG作為二價陰離子的跨膜運輸可以通過鈉依賴性二羧酸轉運蛋白有效促進。
在體外小腦培養(yǎng)中引入重度標記的1,2,3,4-13C4-α-KG有效地競爭了重度標記的13C5-U-谷氨酰胺作為線粒體燃料的參與，表明α-KG具有替代內(nèi)源性谷氨酰胺耗竭的潛在能力。組織氨水平也降低了，證實α-KG是一種危險性較小但更有效的代謝補充替代品。
在體內(nèi)環(huán)境下，一項小型試點研究使用年輕Atm-KO小鼠首先評估了2%鈣α-KG(CaAKG)的安全性和耐受性。結果顯示，經(jīng)過相同持續(xù)時間飲食補充2% CaAKG的小鼠表現(xiàn)出更優(yōu)異的血糖控制結果?；谶@個試點結果，后續(xù)實驗通過飲食補充方法將治療持續(xù)時間延長至185天。
生存率分析顯示，從飲食中接受2% CaAKG的Atm-KO小鼠死亡率顯著降低，這種改善可能與增強的整體生長有關，表現(xiàn)為體長增加和瘦骨骼肌質量的更好保存。作為α-酮酸(RQ>1)，CaAKG通過自身作為生物燃料克服了與碳水化合物利用效率低下相關的挑戰(zhàn)。
研究結論表明，胰島素激活的ATM觸發(fā)了一個獨特的磷酸化蛋白質組網(wǎng)絡，對于將葡萄糖代謝命運從分解代謝轉變?yōu)楹铣纱x至關重要。當ATM缺失時，發(fā)生廣泛的代謝重編程，導致對氨基酸（尤其是谷氨酰胺）作為線粒體替代燃料源的代償性依賴。這些改變使胰島素敏感的Purkinje細胞容易受到與ATM缺陷相關的代謝變化影響，從而有助于A-T共濟失調和運動相關癥狀的發(fā)展。
該研究證明了補充α-酮戊二酸可以作為替代代謝物，減輕系統(tǒng)性谷氨酰胺依賴性、葡萄糖不耐受，同時解決與氨神經(jīng)毒性相關的問題。這些發(fā)現(xiàn)強調了外周代謝缺陷在A-T持續(xù)小腦變化發(fā)展中的重要作用，并為管理人類A-T和其他具有類似代謝挑戰(zhàn)的疾病提供了潛在治療靶點。
這項研究不僅揭示了ATM在胰島素信號和代謝調控中的新功能，還為理解外周代謝紊亂如何影響神經(jīng)系統(tǒng)健康提供了重要見解，為A-T的治療提供了新的代謝干預策略。
參考資料
[1] Alpha-ketoglutarate mitigates insulin resistance and metabolic inflexibility in a mouse model of Ataxia-Telangiectasia
摘要：研究揭示了ATM激酶作為胰島素信號通路關鍵介質的新功能。
在罕見病研究領域，共濟失調毛細血管擴張癥(Ataxia-Telangiectasia, A-T)一直是一個令人困惑的謎題。這種由ATM基因功能缺失突變引起的常染色體隱性遺傳病，不僅表現(xiàn)為進行性小腦共濟失調和免疫缺陷，還伴隨著一系列令人費解的代謝異?！L遲緩、肌肉萎縮、意外體重減輕，甚至在老年患者中出現(xiàn)血脂異常、葡萄糖不耐受、非酒精性脂肪肝和糖尿病等代謝合并癥。更令人驚訝的是，臨床研究發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗與A-T患者小腦和運動功能的惡化密切相關，這提示代謝紊亂可能是推動神經(jīng)退行性變的關鍵因素。
長期以來，ATM激酶主要被認為在DNA損傷應答中發(fā)揮核心作用，但越來越多的證據(jù)表明它也在代謝調控中扮演重要角色。胰島素作為調節(jié)營養(yǎng)物質吸收和代謝過程的關鍵激素，其信號通路與ATM之間存在著令人關注的交集。先前研究發(fā)現(xiàn)ATM是胰島素信號的下游介質，促進胰島素刺激的葡萄糖代謝，但許多關鍵問題仍未解決：胰島素激活ATM的精確機制是什么？ATM是否在協(xié)調胰島素敏感細胞中分解代謝和合成代謝狀態(tài)之間的動態(tài)轉換中發(fā)揮作用？為什么這些代謝紊亂主要導致A-T的共濟失調癥狀，而不是同樣與小腦損傷相關的認知和精神疾?。?/div>
圖1 α-酮戊二酸緩解共濟失調-毛細血管擴張癥小鼠模型的胰島素抵抗與代謝僵化
圖2 ATM缺陷引發(fā)高分解代謝表型
圖3 胰島素激活的ATM調控小腦中需氧糖酵解的關鍵調控因子
圖1 α-酮戊二酸緩解共濟失調-毛細血管擴張癥小鼠模型的胰島素抵抗與代謝僵化
發(fā)表在《Nature Communications》的這項研究給出了令人振奮的答案。研究人員發(fā)現(xiàn)ATM缺失會導致全身性胰島素抵抗和代謝靈活性喪失，引發(fā)代償性的谷氨酰胺依賴性代謝重組。特別重要的是，他們發(fā)現(xiàn)胰島素敏感的小腦Purkinje細胞——尤其是那些表達Zebrin-II/ALDOC、在小腦蚓部后葉和絮結葉中解剖學豐富的細胞——對ATM缺失相關的代謝變化特別敏感。這種解剖學特異性易感性導致了A-T共濟失調和運動相關癥狀的發(fā)展。
研究團隊證明補充α-酮戊二酸(α-ketoglutarate, α-KG)——谷氨酰胺的α-酮酸骨架——能夠減輕谷氨酰胺依賴性，減弱Purkinje細胞變性。這些發(fā)現(xiàn)表明外周代謝缺陷可能導致A-T中持續(xù)的神經(jīng)退行性變化，強調了在患者中篩查、監(jiān)測和解決這些代謝紊亂的重要性。
研究人員運用了多種關鍵技術方法：使用Atm基因敲除(KO)小鼠模型進行體內(nèi)代謝表型分析；通過間接熱量測定評估呼吸商(respiratory quotient, RQ)和代謝靈活性；采用穩(wěn)定同位素標記的葡萄糖(13C6-U-glucose)和谷氨酰胺(13C5-U-glutamine)進行代謝流分析；利用磷酸化蛋白質組學分析胰島素刺激后的信號網(wǎng)絡；通過免疫組織化學和免疫印跡評估蛋白表達和定位；使用單細胞RNA測序數(shù)據(jù)挖掘分析人和小鼠小腦細胞類型特異性表達譜。人源樣本來自Coriell醫(yī)學研究所的A-T患者成纖維細胞庫和小腦組織數(shù)據(jù)庫。
ATM缺失導致系統(tǒng)性胰島素抵抗和代謝不靈活性
研究人員首先在相當于人類青春期(3月齡)和成年早期(6月齡)的Atm-KO小鼠中進行了全面代謝分析。雖然年輕小鼠的物理參數(shù)沒有明顯差異，但在6月齡Atm-KO中觀察到明顯的生長遲緩和體重減輕。通過Kraft測試評估葡萄糖耐受性(靜脈葡萄糖耐受測試, IGTT)和胰島素反應，發(fā)現(xiàn)3月齡小鼠雖然表現(xiàn)出接近正常的葡萄糖耐受性，但血漿胰島素譜升高表明存在前驅糖尿病胰島素抵抗。相比之下，大多數(shù)6月齡Atm-KO小鼠出現(xiàn)葡萄糖不耐受并伴有胰島素反應受損，提示向2型糖尿病進展。
間接熱量測定測試顯示，6月齡Atm-KO小鼠在光暗周期中都表現(xiàn)出持續(xù)、非波動的呼吸商(RQ)值(0.8-0.9之間，表明蛋白質分解代謝)，而其他實驗組在黑暗周期中表現(xiàn)出從蛋白質/脂質代謝向碳水化合物分解代謝(RQ=0.9-1)轉換的強大能力。這種因胰島素抵抗和糖尿病并發(fā)癥導致的代謝靈活性缺乏，耗盡了脂肪儲備和骨骼肌。
圖2 ATM缺陷引發(fā)高分解代謝表型
小腦Purkinje細胞對胰島素敏感且與外周胰島素抵抗功能相關
研究發(fā)現(xiàn)ATM在小腦皮層中的基因表達水平在出生前和出生后期間始終高于其他腦區(qū)域。胰島素受體(INSR)也表現(xiàn)出類似的表達模式。免疫組織化學分析顯示INSRβ和IRS1信號在Purkinje細胞(IP3R1+)中顯著存在，提示它們對來自外周循環(huán)的胰島素具有響應性。
在體內(nèi)環(huán)境下，記錄IGTT引入血糖激增后的胰島素反應時間動態(tài)。通常，血漿胰島素水平升高持續(xù)時間約為2小時，然后恢復到接近基線水平。在所有Atm-KO小鼠中，在IGTT啟動前和啟動后2小時檢測到腦脊液(CSF)中基礎和飽和胰島素濃度升高，這與其他前驅糖尿病模型中發(fā)現(xiàn)的現(xiàn)象相似。
功能上，運動和協(xié)調功能的行為評估與相應的HOMA-IR指數(shù)顯示出負相關。這促使研究人員檢查從6月齡小鼠IGTT后2小時采集的小腦組織。Atm-KO組顯示胰島素抵抗的跡象，其特征是INSRβ的酪氨酸自磷酸化減少，同時IRS1的絲氨酸磷酸化增加。
ATM缺陷導致小腦糖酵解不足和向谷氨酰胺依賴轉變
全局代謝譜分析顯示，與"蛋氨酸代謝"和"甘氨酸和絲氨酸代謝"相關的代謝物在ATM缺失的情況下持續(xù)升高，而常見下調的代謝物主要涉及中央糖酵解網(wǎng)絡(如Warburg效應、糖異生、糖酵解、果糖和甘露糖降解)，提示糖酵解活性降低。參與多種脂質生物合成途徑的代謝物也減少。
體外小腦培養(yǎng)的線粒體燃料依賴性分析顯示，從葡萄糖到谷氨酰胺作為主要呼吸燃料的顯著轉變。進一步同位素示蹤分析表明，即使在未刺激條件下，葡萄糖向甘油-3-磷酸(G3P, M+3)和α-酮戊二酸(α-KG)(M+2, M+4來自第二輪TCA)的通量在Atm-KO中已經(jīng)受損。經(jīng)過2小時的glargine暴露，Atm-WT組迅速將葡萄糖碳重新導向各種合成代謝命運，而glargine對Atm-KO組中的葡萄糖命運影響很小。
圖3 胰島素激活的ATM調控小腦中需氧糖酵解的關鍵調控因子
關于增強的谷氨酰胺依賴性，命運追蹤顯示Atm-KO表現(xiàn)出固有的GABA生物合成貢獻減少，而其在線粒體中的氧化命運增強。相反，在Atm-WT中，基線谷氨酰胺介導的GABA合成很高，但在glargine刺激后急劇減少。
Zebrin-II/ALDOC陽性的Purkinje細胞依賴糖酵解，更容易受到ATM缺失導致的代謝重編程影響
靶向脂質組學分析顯示，幾種脂肪酸、磷脂和鞘脂的豐度在Atm-KO中降低。免疫印跡分析進一步支持了這一觀點，揭示了Purkinje細胞標志物(calbindin)的信號減少，但不是顆粒神經(jīng)元(NeuN)的標志物。免疫組織學檢查證實了IP3R1+ Purkinje細胞數(shù)量、胞體直徑和攀緣纖維連接(VGlut2)的特定損失。
這些變化在小腦蚓部后葉(即小葉L6-L9)和絮結葉(即L10)中更為突出，這些區(qū)域與全身姿勢、運動和平衡有關。ALDOC水平在Atm-KO中更顯著降低，這種變化通過L7-L10小葉中ALDOC+ Purkinje細胞數(shù)量的類似減少模式得到進一步驗證。
核定位的PKM2共激活HIF1α——有氧糖酵解調節(jié)因子，重塑有利于葡萄糖向脂質生物生成的合成代謝命運的代謝景觀
研究人員在6月齡Atm-WT和Atm-KO小鼠中每天給予glargine劑量，持續(xù)四周，以模擬持續(xù)高胰島素血癥狀況。結果顯示，僅接受glargine或與TEPP-46聯(lián)合給藥的小鼠僅表現(xiàn)出輕微的葡萄糖處置受損跡象，但代償性高胰島素血癥和胰島素敏感性降低的跡象更加明顯。
在Atm-WT小鼠中，glargine單獨給藥觀察到的體重顯著增加在共同給予TEPP-46的情況下得到緩解，表明在代謝功能性PKM2四聚體存在的情況下，慢性胰島素的促合成代謝效應被廢除。相反，由于ATM缺乏可以直接無效胰島素的合成代謝效應，這個年齡的Atm-KO小鼠本來就有胰島素不敏感，甚至可能在開始這個治療方案之前就被認為是前驅糖尿病或糖尿病。
補充α-酮戊二酸——谷氨酰胺的α-酮酸，減輕ATM缺陷相關的內(nèi)源性谷氨酰胺浪費和胰島素抵抗
研究發(fā)現(xiàn)ATM缺陷條件下，糖酵解不足引發(fā)了對氨基酸（特別是谷氨酰胺）作為線粒體替代碳源的代償性依賴。雖然谷氨酰胺的主要來源是骨骼肌，但持續(xù)分解蛋白質以滿足身體對其作為燃料增加的需求可能導致瘦肌肉質量減少，進一步增加胰島素抵抗和其他代謝并發(fā)癥的風險和進展。
α-KG作為谷氨酰胺/谷氨酸衍生的α-酮酸，在細胞碳和氮代謝之間作為關鍵連接點發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)循環(huán)中的α-KG可以通過載體介導和被動擴散機制穿越血腦屏障。在靶細胞表面，結合形式的α-KG作為二價陰離子的跨膜運輸可以通過鈉依賴性二羧酸轉運蛋白有效促進。
在體外小腦培養(yǎng)中引入重度標記的1,2,3,4-13C4-α-KG有效地競爭了重度標記的13C5-U-谷氨酰胺作為線粒體燃料的參與，表明α-KG具有替代內(nèi)源性谷氨酰胺耗竭的潛在能力。組織氨水平也降低了，證實α-KG是一種危險性較小但更有效的代謝補充替代品。
在體內(nèi)環(huán)境下，一項小型試點研究使用年輕Atm-KO小鼠首先評估了2%鈣α-KG(CaAKG)的安全性和耐受性。結果顯示，經(jīng)過相同持續(xù)時間飲食補充2% CaAKG的小鼠表現(xiàn)出更優(yōu)異的血糖控制結果?；谶@個試點結果，后續(xù)實驗通過飲食補充方法將治療持續(xù)時間延長至185天。
生存率分析顯示，從飲食中接受2% CaAKG的Atm-KO小鼠死亡率顯著降低，這種改善可能與增強的整體生長有關，表現(xiàn)為體長增加和瘦骨骼肌質量的更好保存。作為α-酮酸(RQ>1)，CaAKG通過自身作為生物燃料克服了與碳水化合物利用效率低下相關的挑戰(zhàn)。
研究結論表明，胰島素激活的ATM觸發(fā)了一個獨特的磷酸化蛋白質組網(wǎng)絡，對于將葡萄糖代謝命運從分解代謝轉變?yōu)楹铣纱x至關重要。當ATM缺失時，發(fā)生廣泛的代謝重編程，導致對氨基酸（尤其是谷氨酰胺）作為線粒體替代燃料源的代償性依賴。這些改變使胰島素敏感的Purkinje細胞容易受到與ATM缺陷相關的代謝變化影響，從而有助于A-T共濟失調和運動相關癥狀的發(fā)展。
該研究證明了補充α-酮戊二酸可以作為替代代謝物，減輕系統(tǒng)性谷氨酰胺依賴性、葡萄糖不耐受，同時解決與氨神經(jīng)毒性相關的問題。這些發(fā)現(xiàn)強調了外周代謝缺陷在A-T持續(xù)小腦變化發(fā)展中的重要作用，并為管理人類A-T和其他具有類似代謝挑戰(zhàn)的疾病提供了潛在治療靶點。
這項研究不僅揭示了ATM在胰島素信號和代謝調控中的新功能，還為理解外周代謝紊亂如何影響神經(jīng)系統(tǒng)健康提供了重要見解，為A-T的治療提供了新的代謝干預策略。
參考資料
[1] Alpha-ketoglutarate mitigates insulin resistance and metabolic inflexibility in a mouse model of Ataxia-Telangiectasia
