摘要：研究團(tuán)隊(duì)針對(duì)DNA病毒感染中天然免疫應(yīng)答"靜默-激活"轉(zhuǎn)換的調(diào)控機(jī)制展開(kāi)研究，發(fā)現(xiàn)SCF E3泛素連接酶復(fù)合物的底物識(shí)別組分FBXW7通過(guò)雙重調(diào)控機(jī)制。
當(dāng)DNA病毒入侵時(shí)，環(huán)鳥(niǎo)苷酸-腺苷酸合成酶(cGAS)會(huì)識(shí)別病毒DNA，進(jìn)而通過(guò)MITA（又稱(chēng)STING）觸發(fā)I型干擾素(IFN-I)等細(xì)胞因子的產(chǎn)生。這些IFN-I進(jìn)一步激活STAT1/2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，誘導(dǎo)干擾素刺激基因(ISGs)表達(dá)并啟動(dòng)天然抗病毒反應(yīng)。但科學(xué)家們一直困惑：未感染細(xì)胞如何維持免疫靜默狀態(tài)？感染后又如何快速激活應(yīng)答？
圖1 FBXW7是DNA病毒引發(fā)的天然免疫應(yīng)答的多功能調(diào)節(jié)因子
這項(xiàng)研究揭示了FBXW7——SCF E3泛素連接酶復(fù)合物的關(guān)鍵組分，在DNA病毒天然免疫中的精妙調(diào)控機(jī)制。在靜息狀態(tài)下，F(xiàn)BXW7通過(guò)雙重剎車(chē)機(jī)制：一方面在高爾基體降解被GSK3α/β磷酸化的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLC35B2/3，減少硫酸化糖胺聚糖(sGAGs)的生成，使MITA保持休眠；另一方面清除GSK3α/β磷酸化的轉(zhuǎn)錄抑制因子MYC，確保STAT1/2維持在備戰(zhàn)水平。這種差異調(diào)控使細(xì)胞處于"箭在弦上"的警戒狀態(tài)。
當(dāng)病毒來(lái)襲時(shí)，PI3K-AKT信號(hào)通路迅速激活，抑制GSK3α/β的活性。這直接解除了FBXW7對(duì)SLC35B2/3的降解作用，促使高爾基體大量產(chǎn)生sGAGs，進(jìn)而激活MITA并啟動(dòng)抗病毒應(yīng)答。研究團(tuán)隊(duì)在THP-1人源細(xì)胞和小鼠骨髓巨噬細(xì)胞(BMDM)中的基因敲除實(shí)驗(yàn)完美驗(yàn)證了這一調(diào)控機(jī)制。
圖2 GSK3α/β-FBXW7分子軸調(diào)控MITA/STING蛋白活性及下游I型干擾素應(yīng)答通路的作用機(jī)制模型
這項(xiàng)突破性發(fā)現(xiàn)首次闡明FBXW7如同精密的"免疫開(kāi)關(guān)"，通過(guò)差異調(diào)控I型干擾素環(huán)路的上游(MITA)和下游(STAT1/2)元件，實(shí)現(xiàn)天然免疫應(yīng)答的精準(zhǔn)時(shí)空調(diào)控，為抗DNA病毒治療提供了新的靶點(diǎn)策略。
參考資料
[1] FBXW7 is a multifaceted regulator of the innate immune response to DNA viruses
摘要：研究團(tuán)隊(duì)針對(duì)DNA病毒感染中天然免疫應(yīng)答"靜默-激活"轉(zhuǎn)換的調(diào)控機(jī)制展開(kāi)研究，發(fā)現(xiàn)SCF E3泛素連接酶復(fù)合物的底物識(shí)別組分FBXW7通過(guò)雙重調(diào)控機(jī)制。
當(dāng)DNA病毒入侵時(shí)，環(huán)鳥(niǎo)苷酸-腺苷酸合成酶(cGAS)會(huì)識(shí)別病毒DNA，進(jìn)而通過(guò)MITA（又稱(chēng)STING）觸發(fā)I型干擾素(IFN-I)等細(xì)胞因子的產(chǎn)生。這些IFN-I進(jìn)一步激活STAT1/2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，誘導(dǎo)干擾素刺激基因(ISGs)表達(dá)并啟動(dòng)天然抗病毒反應(yīng)。但科學(xué)家們一直困惑：未感染細(xì)胞如何維持免疫靜默狀態(tài)？感染后又如何快速激活應(yīng)答？
圖1 FBXW7是DNA病毒引發(fā)的天然免疫應(yīng)答的多功能調(diào)節(jié)因子
這項(xiàng)研究揭示了FBXW7——SCF E3泛素連接酶復(fù)合物的關(guān)鍵組分，在DNA病毒天然免疫中的精妙調(diào)控機(jī)制。在靜息狀態(tài)下，F(xiàn)BXW7通過(guò)雙重剎車(chē)機(jī)制：一方面在高爾基體降解被GSK3α/β磷酸化的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLC35B2/3，減少硫酸化糖胺聚糖(sGAGs)的生成，使MITA保持休眠；另一方面清除GSK3α/β磷酸化的轉(zhuǎn)錄抑制因子MYC，確保STAT1/2維持在備戰(zhàn)水平。這種差異調(diào)控使細(xì)胞處于"箭在弦上"的警戒狀態(tài)。
當(dāng)病毒來(lái)襲時(shí)，PI3K-AKT信號(hào)通路迅速激活，抑制GSK3α/β的活性。這直接解除了FBXW7對(duì)SLC35B2/3的降解作用，促使高爾基體大量產(chǎn)生sGAGs，進(jìn)而激活MITA并啟動(dòng)抗病毒應(yīng)答。研究團(tuán)隊(duì)在THP-1人源細(xì)胞和小鼠骨髓巨噬細(xì)胞(BMDM)中的基因敲除實(shí)驗(yàn)完美驗(yàn)證了這一調(diào)控機(jī)制。
圖2 GSK3α/β-FBXW7分子軸調(diào)控MITA/STING蛋白活性及下游I型干擾素應(yīng)答通路的作用機(jī)制模型
這項(xiàng)突破性發(fā)現(xiàn)首次闡明FBXW7如同精密的"免疫開(kāi)關(guān)"，通過(guò)差異調(diào)控I型干擾素環(huán)路的上游(MITA)和下游(STAT1/2)元件，實(shí)現(xiàn)天然免疫應(yīng)答的精準(zhǔn)時(shí)空調(diào)控，為抗DNA病毒治療提供了新的靶點(diǎn)策略。
參考資料
[1] FBXW7 is a multifaceted regulator of the innate immune response to DNA viruses
