摘要：研究通過單細胞多組學技術首次發(fā)現(xiàn)FABP1+ 腫瘤亞群通過PLG-PLAT信號軸促進血管生成的新機制。
腎細胞癌(RCC)是全球常見的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤，其中透明細胞亞型(ccRCC)占比達75%。盡管靶向治療取得進展，患者5年生存率仍不理想。近年研究發(fā)現(xiàn)RCC具有獨特的代謝特征，包括異常激活的脂肪酸代謝途徑，但具體機制尚未闡明。更關鍵的是，肥胖與RCC發(fā)病率的正相關性提示脂肪酸代謝重編程可能在腫瘤進展中起重要作用，然而驅(qū)動這一過程的細胞亞群及其微環(huán)境調(diào)控機制仍是未解之謎。
福建醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院的研究團隊在《Molecular Cancer》發(fā)表創(chuàng)新性研究，通過單細胞多組學技術結合功能實驗，首次揭示FABP1+
腫瘤亞群通過PLG-PLAT信號軸促進血管生成的分子機制。研究整合34例患者12萬余個細胞的單細胞轉(zhuǎn)錄組、TCGA隊列分析和空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，結合基因編輯小鼠模型和患者來源類器官(PDO)驗證，發(fā)現(xiàn)脂肪酸結合蛋白1(FABP1)高表達腫瘤亞群具有獨特的促血管生成特性，并通過激活纖溶酶原(PLG)-組織型纖溶酶原激活劑(PLAT)軸驅(qū)動腫瘤進展。
圖1 單細胞多組學揭示 在脂肪酸重編程條件下，F(xiàn)ABP1陽性腎細胞癌通過PLG-PLAT信號軸驅(qū)動腫瘤血管生成研究采用多組學整合分析策略，關鍵技術包括：單細胞RNA測序(scRNA-seq)鑒定腫瘤異質(zhì)性；空間轉(zhuǎn)錄組(ST-seq)解析細胞空間定位；Cell2Location算法進行空間去卷積；CRISPR/Cas9基因編輯構建FABP1敲除模型；患者來源類器官(PDO)進行藥物敏感性測試；以及Transwell和小管形成實驗評估血管生成能力。臨床樣本來自TCGA-KIRC隊列和本院48例RCC患者組織芯片。
sc-RNA profiling of RCC
研究團隊通過分析19例RCC和15例癌旁組織的12萬余個單細胞，繪制了RCC細胞圖譜。UMAP可視化顯示腫瘤微環(huán)境包含上皮細胞、內(nèi)皮細胞等10種主要細胞類型，其中FABP1+ 上皮細胞亞群表現(xiàn)出獨特的分布模式。
Identification of the fatty acid metabolism reprogramming subclusters
CNV分析鑒定出7個惡性上皮亞群，其中Tumor C2亞群顯著富集脂肪酸代謝通路。生存分析顯示該亞群高浸潤患者預后更差(HR=3.11)，且FABP1是其最顯著差異基因。臨床關聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)FABP1+
腫瘤比例隨TNM分期升高而增加。
Pathway enrichment and differentiation trajectory
FABP1+ 腫瘤特異性激活氧化磷酸化和脂肪酸分解代謝通路，同時高表達血管生成(HALLMARK_ANGIOGENESIS)和細胞遷移相關基因。擬時序分析揭示該亞群分化軌跡不同于其他腫瘤細胞，處于更晚期的惡性演進階段。
圖2 腎細胞癌的單細胞RNA測序分析
Cell communication characteristics
細胞互作分析發(fā)現(xiàn)FABP1+ 腫瘤通過PLG-PLAT和APOE-PLAT軸與內(nèi)皮細胞密切交流?？臻g共定位分析證實FABP1+ 腫瘤與PLAT+ 內(nèi)皮細胞的空間距離顯著近于其他亞群。
Functional validation
過表達FABP1的RCC細胞甘油三酯水平升高2.3倍，其條件培養(yǎng)基使HUVEC小管形成能力提升68%。小鼠模型顯示FABP1促進腫瘤轉(zhuǎn)移(肺轉(zhuǎn)移灶增加4倍)，而內(nèi)皮抑素可逆轉(zhuǎn)此效應。機制上，F(xiàn)ABP1上調(diào)PLG表達，激活PLAT+ 內(nèi)皮細胞的纖溶系統(tǒng)。
Therapeutic implications
在PDO模型中，脂肪酶抑制劑奧利司他(Orlistat)與舒尼替尼(Sunitinib)聯(lián)用展現(xiàn)協(xié)同效應(Bliss評分2.8)，使類器官凋亡增加4.2倍，證實靶向FABP1-PLG-PLAT軸可增強TKI敏感性。
該研究首次系統(tǒng)闡明FABP1+ 腫瘤亞群通過代謝-血管偶聯(lián)機制驅(qū)動RCC進展的生物學基礎。創(chuàng)新性發(fā)現(xiàn)包括：鑒定FABP1作為脂肪酸代謝重編程的關鍵介質(zhì)；揭示PLG-PLAT軸是腫瘤-內(nèi)皮對話的新通路；提出代謝干預聯(lián)合抗血管治療的臨床轉(zhuǎn)化策略?？臻g多組學技術成功解析了代謝異質(zhì)性腫瘤亞群的微環(huán)境定位規(guī)律，為理解腫瘤生態(tài)系統(tǒng)的架構提供新視角。研究局限性在于樣本量較小，且未深入探討FABP1調(diào)控PLG的具體分子機制。未來研究可探索FABP1抑制劑開發(fā)及其與免疫治療的協(xié)同效應，為改善RCC患者預后提供新思路。
參考資料
[1] Single-cell multi-omics reveals that FABP1 +?renal cell carcinoma drive tumor angiogenesis through the PLG-PLAT axis under fatty acid reprogramming
摘要：研究通過單細胞多組學技術首次發(fā)現(xiàn)FABP1+ 腫瘤亞群通過PLG-PLAT信號軸促進血管生成的新機制。
腎細胞癌(RCC)是全球常見的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤，其中透明細胞亞型(ccRCC)占比達75%。盡管靶向治療取得進展，患者5年生存率仍不理想。近年研究發(fā)現(xiàn)RCC具有獨特的代謝特征，包括異常激活的脂肪酸代謝途徑，但具體機制尚未闡明。更關鍵的是，肥胖與RCC發(fā)病率的正相關性提示脂肪酸代謝重編程可能在腫瘤進展中起重要作用，然而驅(qū)動這一過程的細胞亞群及其微環(huán)境調(diào)控機制仍是未解之謎。
福建醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院的研究團隊在《Molecular Cancer》發(fā)表創(chuàng)新性研究，通過單細胞多組學技術結合功能實驗，首次揭示FABP1+
腫瘤亞群通過PLG-PLAT信號軸促進血管生成的分子機制。研究整合34例患者12萬余個細胞的單細胞轉(zhuǎn)錄組、TCGA隊列分析和空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，結合基因編輯小鼠模型和患者來源類器官(PDO)驗證，發(fā)現(xiàn)脂肪酸結合蛋白1(FABP1)高表達腫瘤亞群具有獨特的促血管生成特性，并通過激活纖溶酶原(PLG)-組織型纖溶酶原激活劑(PLAT)軸驅(qū)動腫瘤進展。
圖1 單細胞多組學揭示 在脂肪酸重編程條件下，F(xiàn)ABP1陽性腎細胞癌通過PLG-PLAT信號軸驅(qū)動腫瘤血管生成研究采用多組學整合分析策略，關鍵技術包括：單細胞RNA測序(scRNA-seq)鑒定腫瘤異質(zhì)性；空間轉(zhuǎn)錄組(ST-seq)解析細胞空間定位；Cell2Location算法進行空間去卷積；CRISPR/Cas9基因編輯構建FABP1敲除模型；患者來源類器官(PDO)進行藥物敏感性測試；以及Transwell和小管形成實驗評估血管生成能力。臨床樣本來自TCGA-KIRC隊列和本院48例RCC患者組織芯片。
sc-RNA profiling of RCC
研究團隊通過分析19例RCC和15例癌旁組織的12萬余個單細胞，繪制了RCC細胞圖譜。UMAP可視化顯示腫瘤微環(huán)境包含上皮細胞、內(nèi)皮細胞等10種主要細胞類型，其中FABP1+ 上皮細胞亞群表現(xiàn)出獨特的分布模式。
Identification of the fatty acid metabolism reprogramming subclusters
CNV分析鑒定出7個惡性上皮亞群，其中Tumor C2亞群顯著富集脂肪酸代謝通路。生存分析顯示該亞群高浸潤患者預后更差(HR=3.11)，且FABP1是其最顯著差異基因。臨床關聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)FABP1+
腫瘤比例隨TNM分期升高而增加。
Pathway enrichment and differentiation trajectory
FABP1+ 腫瘤特異性激活氧化磷酸化和脂肪酸分解代謝通路，同時高表達血管生成(HALLMARK_ANGIOGENESIS)和細胞遷移相關基因。擬時序分析揭示該亞群分化軌跡不同于其他腫瘤細胞，處于更晚期的惡性演進階段。
圖2 腎細胞癌的單細胞RNA測序分析
Cell communication characteristics
細胞互作分析發(fā)現(xiàn)FABP1+ 腫瘤通過PLG-PLAT和APOE-PLAT軸與內(nèi)皮細胞密切交流?？臻g共定位分析證實FABP1+ 腫瘤與PLAT+ 內(nèi)皮細胞的空間距離顯著近于其他亞群。
Functional validation
過表達FABP1的RCC細胞甘油三酯水平升高2.3倍，其條件培養(yǎng)基使HUVEC小管形成能力提升68%。小鼠模型顯示FABP1促進腫瘤轉(zhuǎn)移(肺轉(zhuǎn)移灶增加4倍)，而內(nèi)皮抑素可逆轉(zhuǎn)此效應。機制上，F(xiàn)ABP1上調(diào)PLG表達，激活PLAT+ 內(nèi)皮細胞的纖溶系統(tǒng)。
Therapeutic implications
在PDO模型中，脂肪酶抑制劑奧利司他(Orlistat)與舒尼替尼(Sunitinib)聯(lián)用展現(xiàn)協(xié)同效應(Bliss評分2.8)，使類器官凋亡增加4.2倍，證實靶向FABP1-PLG-PLAT軸可增強TKI敏感性。
該研究首次系統(tǒng)闡明FABP1+ 腫瘤亞群通過代謝-血管偶聯(lián)機制驅(qū)動RCC進展的生物學基礎。創(chuàng)新性發(fā)現(xiàn)包括：鑒定FABP1作為脂肪酸代謝重編程的關鍵介質(zhì)；揭示PLG-PLAT軸是腫瘤-內(nèi)皮對話的新通路；提出代謝干預聯(lián)合抗血管治療的臨床轉(zhuǎn)化策略。空間多組學技術成功解析了代謝異質(zhì)性腫瘤亞群的微環(huán)境定位規(guī)律，為理解腫瘤生態(tài)系統(tǒng)的架構提供新視角。研究局限性在于樣本量較小，且未深入探討FABP1調(diào)控PLG的具體分子機制。未來研究可探索FABP1抑制劑開發(fā)及其與免疫治療的協(xié)同效應，為改善RCC患者預后提供新思路。
參考資料
[1] Single-cell multi-omics reveals that FABP1 +?renal cell carcinoma drive tumor angiogenesis through the PLG-PLAT axis under fatty acid reprogramming
